No
Especial 125 anos do Instituto Butantan, viaje pela História e pelas histórias
que fazem dessa instituição centenária uma referência global em pesquisa,
produção e educação científica.
Embora
os soros estejam diretamente ligados à origem do Butantan, as dezenas de vacinas desenvolvidas
e produzidas pelo Instituto ao longo de seus 125 anos de existência também
tiveram papel decisivo para consolidar sua importância na história da saúde
pública brasileira. Da campanha de erradicação da varíola, na década de 1970,
ao enfrentamento de emergências sanitárias recentes, como as pandemias de gripe
e Covid-19, a instituição deixou sua marca nos principais momentos da
imunização no país.
Ao
longo desse percurso, desenvolveu, fabricou e distribuiu vacinas que protegeram
milhões de brasileiros de doenças como tuberculose, difteria, tétano,
coqueluche, hepatite B e gripe. E, agora, inicia um novo capítulo com a chegada
aos postos de saúde da Butantan-DV, imunizante capaz de proteger
contra os quatro sorotipos da dengue.
Entre
avanços científicos, desafios tecnológicos e décadas de investimento em
pesquisa, a história das vacinas no Instituto Butantan acompanha e impulsiona a
própria evolução das políticas de imunização no Brasil.
Registro de um dos laboratórios do
Instituto Vacinogênico em 1905 (Acervo do Instituto Butantan/Centro de Memória)
O
nascimento dos institutos de saúde paulistas
No
final do século XIX, o sucesso da cultura cafeeira fez com que o estado de São
Paulo experimentasse um rápido desenvolvimento econômico, atraindo imigrantes e
migrantes de todo o país. Esse grande salto populacional, atrelado às
particularidades sanitárias da época, contribuiu para que diversos municípios
se tornassem redutos de doenças como a peste bubônica e a varíola.
A
fim de combater as crescentes epidemias, o governo estadual apostou na criação
de instituições de saúde e pesquisa, inspiradas no modelo do Instituto Pasteur,
na França, que tinha como missão o tratamento de doenças infecciosas por meio
de pesquisa, ensino e iniciativas de saúde pública.
Em
São Paulo surgiram então o Instituto Bacteriológico, criado em 1892
com foco no estudo científico de doenças e no fornecimento de imunobiológicos e
tratamentos preventivos; o Instituto Vacinogênico, fundado em 1894
para suprir a demanda por vacinas contra varíola; e o próprio Instituto
Butantan (na época, chamado Instituto Serumtherapico), dedicado em um
primeiro momento à fabricação do soro antipestoso.
Em
1917, o Instituto Vacinogênico deixou de ser um órgão autônomo, sendo
primeiramente anexado pelo Bacteriológico, até que em 1924 suas instalações
foram transferidas para o Butantan. O movimento consolidou o então Instituto
Serumtherapico como o laboratório responsável por preparar a maior parte dos
soros e vacinas requisitados pelo Serviço Sanitário do estado.
Etapa de tuberculização de bovino no
antigo Instituto Vacinogênico (Acervo Instituto Butantan/Centro de Memória)
“Um
só [laboratório], com várias seções subordinadas, ofereceria maior vantagem. A
nosso ver, em Butantã, não fosse a dificuldade ainda existente de meios de
locomoção e transporte para o mesmo, é que se deveriam reunir todos os nossos
laboratórios e unificar-se, assim, diversos serviços de uma só natureza. Alguma
coisa já fizemos nesse sentido, como a anexação do Instituto Vacinogênico ao
Serumtherapico, que assim formarão um instituto para o preparo de todos os
soros, vacinas e demais produtos de que necessite o Serviço Sanitário”
(Geraldo Horácio de Paula Souza, médico e diretor do Serviço Sanitário de São
Paulo entre 1922 e 1927, em memória publicada no número 17 do “Boletim do
Instituto de Higiene de São Paulo”, 1923)
Apesar
de ter fornecido o imunizante contra a varíola em escala industrial ao longo de
seus sete anos de funcionamento, o Instituto Vacinogênico focou no
desenvolvimento de um único produto, não diversificando seu portfólio e nem
ampliando seus experimentos. Por outro lado, o Butantan foi além do que lhe foi
designado: assumiu a vanguarda dos estudos contra o ofidismo, ampliou a área de
pesquisa científica e a gama de produtos fabricados. Em 1925, a instituição já
produzia as vacinas antipestosa, gonocócica, estreptocócica, estafilocócica e
tífica, além dos soros antiofídicos e antipestoso.
“O
soro foi uma das primeiras intervenções terapêuticas que possibilitou salvar
vidas de doenças infecciosas. E quando o mundo começou a fazer vacinas, o
Butantan seguiu essa tendência. É interessante que as vacinas seguem
praticamente o mesmo princípio dos soros, mas em vez de oferecer uma imunização
passiva e ser usado quando a pessoa já está doente, elas conferem uma
imunização ativa. Foi um curso natural, uma evolução”, observa o
gerente de Desenvolvimento e Inovação de Produtos do Instituto Butantan, Paulo
Lee Ho.
Fachada da antiga Seção de Vacina
Jenneriana do Instituto Butantan ((Acervo do Instituto Butantan/Centro de
Memória)
Início
da produção da vacina contra varíola
Com
a extinção do Instituto Vacinogênico em 1925, o Butantan assumiu a produção do
imunizante e criou a Seção de Vacina Jenneriana. O nome do setor
fazia referência ao médico britânico Edward Jenner (1749-1823), que em 1796
desenvolveu o primeiro imunizante da história, capaz de proteger contra a
varíola. Após observar que os trabalhadores rurais que ordenhavam vacas
desenvolviam apenas uma forma mais branda da doença, Jenner decidiu utilizar o
vírus bovino para proteger as pessoas da versão humana da varíola, que tinha
altíssima mortalidade.
Por
conta dessa particularidade, a produção do imunológico no Butantan envolvia o
uso de vitelos. Os animais serviam como um tipo de “incubadora” para a
reprodução do vírus, que era inoculado diretamente na epiderme. Após 96 horas,
o líquido das pústulas formadas sobre a pele lesionada do bicho era coletado e,
posteriormente, centrifugado, tratado e liofilizado. Segundo registros, essa estrutura foi responsável pela
fabricação de mais de 25 milhões de doses de vacina contra a varíola entre os
anos de 1939 e 1947.
Paralelamente,
o Instituto também trabalhava na produção de outros imunizantes. Ao longo da
década de 1950, foram implementadas em escala industrial as vacinas contra
raiva, febre amarela e coqueluche. A BCG, por exemplo, chegou à marca de mais
de 1,5 milhão de doses anuais no período.
Jandyra Planet do Amaral colhendo
sangue de alunos do grupo escolar do Butantan (Acervo do Instituto
Butantan/Centro de Memória)
A
erradicação da varíola
Apesar
dos esforços de produção do Butantan, a varíola continuava sendo uma ameaça
constante para a saúde dos brasileiros, uma vez que as campanhas de imunização
não contavam com uma boa adesão populacional. Na década de 1960, o Brasil era o
único país da América do Sul a ainda registrar casos de varíola.
Nesse
contexto, a pesquisadora Jandyra Planet do Amaral (1905-2010)
assumiu a diretoria-geral do Instituto Butantan, cargo que ocupou entre 1968 e
1975. Graduada pela Faculdade de Medicina e Cirurgia de São Paulo (atual
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo), ela foi uma das
mulheres pioneiras na conquista do grau de doutora no país, além de ser uma das
primeiras a integrar o corpo científico da instituição. A pesquisadora
trabalhou na modernização dos laboratórios produtores de vacina, a fim de
torná-los mais bem equipados e independentes, suprindo as demandas estaduais.
Tais
esforços coincidiram com a Campanha de Erradicação da Varíola (CEV),
encabeçada pela Organização Mundial da Saúde (OMS). Lançado no final da década
de 1950, o programa foi reorganizado em 1965, com foco em campanhas de
imunização em massa, vigilância e contenção de casos. Como parte da ação, o
Butantan recebeu uma visita técnica da Organização Pan-Americana da Saúde
(OPAS) – os especialistas do órgão conheceram a capacidade operacional do
Instituto e puderam identificar oportunidades de melhorias.
A
parceria com a entidade internacional também permitiu que, em 1970, técnicos do
Butantan realizassem um estágio no Instituto Malbran, na Argentina, para
aprender o método de produção do imunizante em ovinos. Além do manejo
simplificado, o uso do animal ajudou a reduzir os custos operacionais e a
aumentar a potência do produto.
Todas
essas melhorias contribuíram para que, em 1974, a produção da vacina contra varíola do Butantan superasse as 20
milhões de doses anuais – volume que desde 1968 era solicitado
pela Secretaria de Saúde. Embora a doença tenha sido considerada erradicada no
Brasil em 1971 e nas Américas em 1973, o Instituto seguiu com a produção do
imunizante até meados da década de 1980 para a manutenção de reservas
estratégicas do imunobiológico.
A
produção em larga escala da vacina contra a varíola e o sucesso da vacinação em
massa proposta pela CEV serviram como base para a implantação do Programa
Nacional de Imunizações (PNI). Criado em 1975, o PNI é responsável por
implementar políticas públicas de vacinação em todo o Brasil, sendo reconhecido
internacionalmente por sua abrangência e efetividade.
Interior de laboratório da Seção de
BCG do Instituto Butantan, no final da década de 1930 (Acervo do Instituto
Butantan/Centro de Memória)
Jandyra
do Amaral e o “boom” das vacinas
Além
de sua atuação no combate e erradicação da varíola, Jandyra teve papel
fundamental na implementação de outros imunizantes fabricados pelo Butantan ao
longo das décadas de 1960 e 1970.
A BCG,
vacina capaz de proteger contra a tuberculose, por exemplo, foi um dos
principais focos de estudo da pesquisadora. Tanto que, em 1958, ela passou uma
temporada de seis meses no Instituto Pasteur, na França, a fim de aprimorar as
técnicas e modernizar a linha fabril do Butantan, que era praticamente a mesma
desde a década de 1920.
Complicado, o desenvolvimento do produto envolvia o uso de
cerca de 100 kg mensais de batatas, horas de higienização de vidraria, além da
operação de equipamentos extremamente complexos, como a máquina
liofilizadora. “O crescimento do bacilo exigia uma técnica totalmente
dependente da manipulação dos técnicos. Era um verdadeiro artesanato.
Justamente por conta disso, as chances de desvios eram enormes”, lembra a
pesquisadora científica e diretora técnica do Laboratório de Biológicos
Recombinantes do Instituto Butantan, Elizabeth Martins.
A
instituição foi um dos mais importantes fornecedores de vacina BCG ao
Ministério da Saúde até o início dos anos 2000, quando decidiu encerrar a
produção por questões estratégicas de mercado.
A pesquisadora Hisako Gondo
Higashi esteve à frente do Instituto Butantan entre o final da década de 1990 e
o início dos anos 2000 (Acervo do Instituto Butantan/Centro de Memória)
Era
dos imunizantes bacterianos
A
famosa vacina DTP, aplicada ainda nos primeiros meses de vida e capaz de
proteger contra difteria, tétano e coqueluche, também foi herança do trabalho
de Jandyra. O imunizante foi implementado em escala industrial no Butantan em
1965, após uma fase cuidadosa de experimentação encabeçada pela
pesquisadora.
Embora
a fabricação só tenha sido alavancada após a década de 1970, o Instituto já
dominava a produção isolada de seus componentes desde o início do século por
conta dos soros antidiftérico e antitetânico. Já os estudos para o preparo da
vacina contra a coqueluche (pertussis) haviam começado de forma experimental já
na década de 1930.
Outra
pesquisadora chave no processo de consolidação da vacina DTP em escala
industrial foi Hisako Gondo Higashi. Formada em farmácia e
bioquímica pela Universidade Estadual Paulista (Unesp), ela chegou ao Butantan
na década de 1960 e assumiu a direção geral do Instituto em dois momentos:
entre março de 1997 e março de 1999; e novembro de 1999 a fevereiro de 2002.
“Foi
muito difícil [a produção da DTP], porque tivemos que partir praticamente do
zero até chegar a uma formulação correta. [...] Mas foi uma grande conquista,
porque contribuímos para a redução do número de vacinas aplicadas nas crianças”
(Hisako Gondo Higashi em entrevista à Revista Pesquisa Fapesp, 2007)
Até
o final da década de 1980 os imunizantes fabricados no Butantan abrangiam
etapas artesanais e sistemas abertos, o que aumentava o risco de contaminação.
Na fabricação da DTP, por exemplo, boa parte do crescimento das bactérias ainda
acontecia em garrafas de vidro.
Com
a consolidação do Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde (INCQS)
em 1981, as lacunas na produção brasileira de imunobiológicos tornaram-se ainda
mais evidentes. Para enfrentar a questão, o Ministério da Saúde impulsionou o
Programa Nacional de Autossuficiência em Imunobiológicos (PASNI), que destinou
recursos para a modernização das plantas nacionais.
Foi
nesse período de reestruturação que o pesquisador Isaias Raw (1927-2022),
liderança científica da Universidade de São Paulo (USP), integrou-se ao
Butantan, onde permaneceu à frente do Instituto e da Fundação entre as décadas
de 1990 e 2000. “O Isaias foi inovador em todas as áreas que atuou.
Aqui no Butantan ele encabeçou uma verdadeira revolução na área produtiva,
buscando inspiração na indústria do leite, uma vez que a experiência havia
mostrado que o alimento talhava quando existia contato humano. Partindo dessa
premissa, ele implementou sistemas de produção completamente fechados e
automatizados”, declara o gerente de Desenvolvimento e Inovação de
produtos, Paulo Lee Ho, que esteve à frente da produção de vacinas da
instituição entre os anos 2012 e 2016.
Após realizar melhorias na cadeia de soros, Isaias aplicou o
mesmo racional nas linhas de vacinas, elevando o padrão de segurança e a
qualidade dos produtos.
Registro da planta de produção de
Vacinas Bacterianas tipo Pertussis, em 1993 (Acervo do Instituto
Butantan/Centro de Memória)
O
sucesso da tríplice bacteriana
No
Butantan, o desenvolvimento da DTP dividia-se entre a produção dos concentrados
aeróbicos (difteria e pertussis) e anaeróbico (tétano), que aconteciam
respectivamente nos Prédios 53 e 39, além das etapas de formulação e
envasamento, que ocorriam no Prédio 41. Após a modernização, as linhas ganharam
biorreatores com controle automatizado e sistema de amostragem por bolsas
estéreis, evitando a manipulação.
A
DTP foi o carro-chefe das vacinas do Instituto Butantan por mais de duas
décadas. Entre 1991 e 2009, a instituição entregou 327 milhões de doses do imunizante ao Ministério da Saúde,
reduzindo a incidência dessas doenças de 15/100.000 crianças para menos de
1/100.000.
Em
2010, uma norma técnica (RDC 17/2010) da Agência Nacional de Vigilância
Sanitária (Anvisa) instituiu novos requisitos na fabricação de medicamentos,
padronizando as chamadas Boas Práticas de Fabricação (BPF). Por conta da
necessidade de adequações da planta, a produção dos concentrados de DTP acabou
sendo interrompida dois anos depois.
“É
importante pontuar que a produção de diversos imunobiológicos do Butantan
nasceu antes mesmo da própria Anvisa [criada em 1999]. Essa necessidade de
adequação não indica que os produtos fabricados até ali não tinham qualidade,
pelo contrário. Com o tempo, entendemos que essas mudanças fazem parte do
processo. São pequenos ajustes que sempre vão ocorrer para tornar o produto
cada vez melhor”,
ressalta a diretora técnica de Vacinas Bacterianas, Milena Akamatsu, que chegou
ao Butantan em 2007 para trabalhar na produção do imunobiológico,
Como
a reforma das plantas dos concentrados de DTP teria um custo elevado, em um
primeiro momento acabou-se optando pela construção de um novo prédio. Antes da
parada programada, em 2012, o Butantan intensificou a produção e aumentou os
estoques dos concentrados de difteria, tétano e pertussis, permitindo a
formulação e entrega do imunizante ao Ministério da Saúde até 2016.
O pesquisador Isaias Raw (ao centro)
durante inauguração da planta de produção de vacina contra a Hepatite B por
recombinação genética (Acervo do Instituto Butantan/Centro de Memória)
A
inovação da hepatite B
Desenvolvida
em meados da década de 1990, a vacina contra a hepatite B foi uma das primeiras
do país a ser obtida por meio de engenharia genética – mais precisamente com a
técnica de DNA recombinante. No método, um gene capaz de codificar uma certa
proteína do vírus causador da doença é inserido em levedura de fermento de
cerveja, onde cápsulas idênticas às dele serão produzidas.
A
produção da vacina de hepatite B exigia o uso de maquinários altamente
sofisticados, como biorreatores com capacidade para 2.000 litros e centrífugas
de alta performance. O investimento do Instituto na produção do imunizante
permitiu que seu preço reduzisse sensivelmente, tornando-o acessível ao sistema
público de saúde brasileiro.
“A
tecnologia não é simples, não apenas no que se refere à engenharia genética,
mas porque a produção exige o emprego de centrífugas que atingem 200 mil vezes
a força da gravidade e que foram desenvolvidas para a indústria de urânio”
(Isaias Raw em entrevista ao Portal Drauzio Varella, 2012)
Assim
como a DTP, a fabricação do imunizante da hepatite B também foi interrompida em
2012 após a atualização das normas de Boas Práticas de Fabricação da Anvisa.
Atualmente, o Butantan continua participando do abastecimento da vacina no
país, atuando como intermediário na aquisição do imunizante e repassando as
doses para distribuição pelo PNI.
Todos os anos, o Butantan envia mais
de 80 milhões de doses da vacina contra a gripe ao Ministério da Saúde
(Comunicação Butantan)
Influenza:
o imunizante que mudou a escala produtiva do Butantan
Resultado
de um acordo firmado em outubro de 1999 com a multinacional Sanofi Pasteur, o
projeto tornou o Instituto pioneiro na produção da vacina da gripe no
hemisfério Sul, além de ser a primeira transferência de tecnologia concluída
com sucesso na instituição. “O objetivo era garantir a autonomia
nacional diante de possíveis pandemias causadas pelo vírus influenza, conhecido
por sua alta mutação. Naquela época, em um cenário de emergência só haveria
imunizantes para os países do ‘eixo de cima’”, pontua Elizabeth
Martins.
Além
de precisar ser atualizada anualmente com as cepas dos vírus que mais estão em
circulação, a vacinação contra influenza envolve diferentes públicos, como
idosos, crianças, gestantes e profissionais de saúde, ampliando a demanda por
doses. Para efeito de comparação, em 2013 – ano em que o Butantan entregou ao Ministério da Saúde as
primeiras 6 milhões de doses produzidas em sua própria planta – a pasta
adquiriu no total 43 milhões de doses do imunizante contra a gripe, 20 milhões
de doses da vacina contra hepatite B e 10 milhões de doses da tríplice
bacteriana.
Para
viabilizar a produção em larga escala, foi necessária a construção de uma nova
fábrica. Iniciado em 2005, o projeto foi concluído dois anos depois. A fim de
acelerar o processo de transferência de tecnologia, paralelamente às obras, uma
equipe dedicada colocava a mão na massa em um laboratório piloto, onde passou a
dominar as técnicas de cultivo do vírus em ovos embrionados.
Durante a campanha de produção da
vacina da gripe, o Butantan recebe mais de 500 mil ovos todos os dias
(Comunicação Butantan)
Um
ponto sensível do processo foi a produção dos bancos de vírus: um tipo de “estoque” dos
microrganismos utilizados como matéria-prima para a produção da vacina. Como a
etapa não havia sido contemplada no processo de transferência de tecnologia, os
colaboradores e especialistas do Butantan desenvolveram internamente a
capacidade sob a liderança da pesquisadora científica Cosue Miyaki,
consolidando assim a autonomia científica e produtiva do Instituto.
“A
transferência da vacina da gripe foi um ponto de virada para o Butantan: esse
contato com uma empresa multinacional trouxe um olhar que foi além do sistema
de produção, trazendo inputs de gestão, recursos humanos,
qualidade e biossegurança”, afirma o diretor do Centro Bioindustrial do
Instituto Butantan, Ricardo das Neves Oliveira, que participou do projeto desde
o início.
Com
a conclusão do processo de transferência em 2013 e a pré-qualificação da vacina
pela OMS em 2021, o Instituto passou não apenas a suprir a demanda nacional
enviando cerca de 80 milhões de doses anuais ao PNI, mas também exportando o
imunizante para outros países, como Colômbia, Bolívia, Uruguai e Cuba. “É
até difícil colocar em palavras e explicar como chegamos até aqui. Há 20 anos
estávamos processando muitas e muitas bandejas de ovos e ficando de cabelo em
pé com todas as etapas envolvidas na fabricação da vacina da gripe”,
celebra Ricardo das Neves Oliveira.
Em novembro de 2025, a Anvisa aprovou
o uso da vacina contra a dengue do Instituto Butantan (Comunicação Butantan)
O
futuro das vacinas no Butantan
Após
a consolidação da produção da sua vacina Influenza, o Instituto passou por um
novo ciclo de expansão científica e industrial, voltando-se para a incorporação
de plataformas biotecnológicas mais avançadas e o fortalecimento da produção
nacional de imunizantes estratégicos, como a Butantan-DV.
O
desenvolvimento dessa vacina, capaz de proteger contra os quatro sorotipos do
vírus da dengue, envolveu mais de uma década de trabalho científico, clínico e
industrial, até que ela fosse aprovada pela Anvisa em novembro de 2025. Desde
então, mais de 1,3 milhão de doses já foram entregues ao Ministério da Saúde,
que iniciou a vacinação do público-alvo no início de 2026. Na mesma planta onde
a Butantan-DV é feita também acontece a produção da vacina contra chikungunya.
Desenvolvido em conjunto com a farmacêutica Valneva, o imunobiológico também
foi aprovado pela Anvisa em 2025.
Novas
parcerias e transferências de tecnologia têm ampliado o portfólio de vacinas da
instituição – caso dos imunizantes contra o HPV e a hepatite A, cuja produção
deverá ser incorporada à infraestrutura industrial do Instituto nos próximos
anos.
O
Butantan também trabalha para recuperar a produção da vacina tríplice
bacteriana. A nova planta está sendo construída no mesmo terreno onde antes
havia o prédio de produção do concentrado tetânico e foi projetada para
permitir tanto a versão tradicional das vacinas DTP e DT, quanto a versão
acelular (DTPa), feita em parceria com a farmacêutica GSK e destinada à
imunização de gestantes.
O
futuro do Instituto Butantan também passa pela incorporação de novas
plataformas capazes de acelerar o desenvolvimento de imunizantes e ampliar as
possibilidades da instituição. Dentre as principais tecnologias, destaque para
a de RNA mensageiro, que tem infraestrutura prevista no Centro de Produtos
Recombinantes (CPR), alocado no Centro de Produção Multipropósito de Vacinas
(CPMV).
Com
a expansão dessas instalações e a busca contínua por certificações
internacionais, o Butantan pretende não apenas fortalecer a autonomia
brasileira na produção de imunobiológicos, mas também ampliar sua capacidade de
fornecer vacinas para outros países, principalmente os da América Latina e do
eixo sul global.
ESPECIAL IBu 125 ANOS
De laboratório improvisado em cocheira a supercomputadores: a
evolução da pesquisa científica no Instituto Butantan
O veneno que vira antídoto: conheça a jornada evolutiva da
produção de soros no Instituto Butantan – e no Brasil
Referências:
100 anos de Butantan
A anexação do Instituto Vacinogênico ao Instituto Butantan e o
desenvolvimento das ciências médicas em São Paulo
Apontamentos acerca da luta contra a varíola
Butantan já produz vacina contra hepatite B. Revista Fapesp
Campanha
de Erradicação da Varíola
A carreira científica da dra. Jandyra Planet do Amaral
Dedicação de corpo e alma. Revista Fapesp
Etapas da produção da vacina antivariólica no Instituto
Butantan
Instituto Butantan (1983)
Instituto Butantan (2007-2010)
Instituto Butantan – Histórico, organização e funcionamento
(1946)
Papel do Instituto Butantan na campanha de erradicação da
varíola na gestão de Jandyra Planet do Amaral
Produção
de vacinas | Entrevista
Soros
e vacinas (2018)
A trajetória do Instituto Butantan: pesquisa e produção de
imunobiológicos para a saúde pública. Revista Brasileira de Inovação
Transferência
tecnológica da vacina de influenza no acordo entre o Instituto Butantan e a
Sanofis/Pasteur
Fonte _ Butantan
