Uma
trajetória que se inicia com o manejo empírico de serpentes em uma fazenda, até
alcançar escala industrial de ponta para a fabricação de mais de 600 mil
frascos a cada ano
No
Especial 125 anos do Instituto Butantan, viaje pela História e pelas histórias
que fazem dessa instituição centenária uma referência global em pesquisa,
produção e educação científica.
Em
23 de fevereiro de 1901, por meio da assinatura do Decreto nº 878-A pelo então presidente do estado
de São Paulo Francisco de Paula Rodrigues Alves (1848-1919), foi
oficializada a criação do Instituto Serumtherapico – atual Instituto
Butantan. Sob a liderança do médico sanitarista Vital Brazil (1865-1950),
primeiro diretor da instituição, um quadro enxuto de funcionários (um ajudante,
um administrador, um escriturário, dois auxiliares, um cocheiro e alguns poucos
“camaradas”) dedicava-se a uma nobre missão: garantir a produção do soro
antipestoso, utilizado para o tratamento da peste bubônica que havia chegado ao
país poucos anos antes. O primeiro lote do medicamento foi entregue pouco
depois da criação do Instituto, em 11 de junho de 1901.
Naquele
mesmo ano, também foram fabricados os primeiros frascos do produto que se
mantém até hoje como um dos carros-chefe do Butantan: os soros
antiofídicos. Na época, os acidentes com serpentes eram frequentes,
principalmente nas zonas rurais – registros do período apontam quase 2.000 óbitos
apenas no estado de São Paulo, entre 1902 e 1915. Empenhado em reduzir tais
números, Vital Brazil demonstrou que a eficácia do tratamento dos
quadros de envenenamento dependia da especificidade antigênica –
ou seja, o soro aplicado deveria ser específico contra o veneno do gênero
responsável pela picada.
Mais de um século depois, a lógica que sustenta a chamada soroterapia permanece essencialmente a mesma: a utilização de anticorpos produzidos a partir da imunização de cavalos para neutralizar toxinas específicas. O que mudou foi todo o resto. Se no início os soros do Butantan eram preparados em condições quase artesanais, entre baias e cocheiras, hoje o Instituto é reconhecido como um dos principais produtores de imunobiológicos do mundo. Uma saga construída pouco a pouco, década após década, marcada por ajustes técnicos, crises sanitárias, avanços científicos e decisões institucionais que consolidaram a produção de soros no Brasil.
Sangria
de equino para retirada de plasma realizada no final da década de 1930 (Centro
de Memória/Instituto Butantan)
Os
antivenenos na era de Vital Brazil
Nas
primeiras décadas do século XX, o processo de fabricação de soros no Butantan
era predominantemente artesanal, realizado em instalações rudimentares e com a
ajuda de equipamentos bastante simplórios. A extração de veneno das serpentes
era a primeira etapa do processo e, por incrível que pareça, a ação acontecia a
céu aberto.
A
tarefa ficava a cargo de técnicos pouco paramentados – que, no máximo, calçavam
botas pouco mais robustas. Enquanto um devia conter o animal, o outro
massageava as glândulas de veneno. “Era comum que os funcionários
fossem picados. Por conta disso, muitos apresentavam sequelas físicas, como
dedos tortos”, lembra o pesquisador científico e diretor do Laboratório de
Herpetologia do Instituto Butantan, Sávio Stefanini Sant’Anna.
Após a coleta, o veneno seguia para outro ambiente, onde passava por um processo de secagem até se transformar em algo parecido com pequenos cristais. Na etapa de imunização dos cavalos, esses cristais eram diluídos e injetados em doses crescentes com o objetivo de estimular a produção de anticorpos.
Coleta
de plasma hiperimune de cavalo em becker (Centro de Memória/Instituto Butantan)
Concluída essa fase, os equinos eram encaminhados para a sangria, que acontecia em baias abertas, exatamente onde hoje se localiza o auditório do famoso Museu Biológico. Cerca de seis litros de sangue eram retirados pela veia jugular do animal e coletados em frascos de vidro apenas cobertos por panos, constantemente manuseados por técnicos sem a devida paramentação.
De
volta ao laboratório, o sangue era deixado em repouso por 48 horas para separar
as hemácias (parte sólida) do plasma (parte líquida). Depois, o plasma passava
por um filtro de vela, capaz apenas de reter partículas maiores de impureza.
Por fim, funcionárias enchiam ampolas de vidro com o soro, e realizavam o
fechamento dos frascos com o auxílio de uma chama. A fim de atestar a eficácia,
pombos recebiam doses de veneno e, posteriormente, do soro fabricado.
Um registro audiovisual raro de 1926, recuperado pela Cinemateca Brasileira, ajuda a compreender, em detalhes, como funcionava esse processo. Confira:
Defesa
contra o ofidismo: um pacto com os brasileiros
Já
naquela época, os soros antiofídicos do Butantan mostraram-se decisivos para a
saúde pública. “Não podemos deixar de valorizar todos esses processos
estabelecidos pelo Vital Brazil no início do século. Além de ter salvado muita
gente, foi isso que deu a base para que pudéssemos estar aqui. Hoje, somos
também o mais importante produtor da América Latina de antitoxinas diftérica,
tetânica e botulínica, além da imunoglobulina equina antirrábica”, afirma a
diretora técnica de produção de soros hiperimunes do Instituto Butantan, Fan
Hui Wen.
Desde
os levantamentos de incidência de acidentes por picadas de serpentes e entrega
das primeiras ampolas de soro em 1901, houve decréscimo de 50% dos óbitos até os níveis atuais,
registrando uma queda entre 2,6% a 4,6% ao ano.
O êxito do produto trouxe um desafio logístico: para sustentar o fornecimento da principal matéria-prima dos soros – ou seja, os venenos – era preciso assegurar a chegada de serpentes ao Butantan. Foi então que Vital Brazil estruturou o programa Defesa contra o Ofidismo, que estabeleceu um pacto inédito entre entidade científica e sociedade. A estratégia procurava incentivar a população, sobretudo os moradores do interior, a capturar serpentes e enviá-las ao Instituto. Em troca, recebiam soros. Segundo registros da época, quatro a seis serpentes podiam ser trocadas por uma ampola de soro, seis serpentes por uma agulha de 10 cm³ e oito serpentes por uma seringa de 20 cm³.
Pombo
recebe injeção endovenosa para verificação do soro antes do consumo humano
(Centro de Memória/Instituto Butantan)
A logística desse programa apoiava-se na amplitude da malha ferroviária da época. O Instituto firmou parcerias com diversas estradas de ferro, a fim de garantir o transporte gratuito das serpentes. Os animais viajavam em caixas de madeira desenvolvidas especialmente para esse fim. Para facilitar a captura, os “fornecedores” cadastrados também recebiam um laço para o correto manuseio do animal. Diariamente, um caminhão do Butantan percorria as estações terminais das ferrovias paulistas na cidade de São Paulo, recolhendo as caixas que chegavam de trem cheias e redistribuindo as vazias para o interior.
O
arranjo acabou se consolidando como uma inovadora rede de comunicação
científica. Ao chegar na instituição, todas as serpentes eram devidamente
identificadas. Posteriormente, os remetentes recebiam uma carta de
agradecimento com informações da espécie enviada, assim como as ampolas de
soro. Em contrapartida, também era solicitado a eles o envio ao Butantan de
dados relacionados a possíveis acidentes ofídicos em que os pacientes fossem
tratados com o produto.
Dessa
forma, Vital Brazil manteve intensa correspondência com médicos e
farmacêuticos, recebendo informações valiosas sobre os efeitos dos venenos em
indivíduos picados por diferentes tipos de serpentes, e registrando a evolução
do tratamento com a utilização do soro. “Foi um sistema embrionário de
vigilância epidemiológica, que permitiu dimensionar o problema de saúde,
conhecer o espectro clínico dos envenenamentos, acompanhar os resultados
terapêuticos e ajustar práticas produtivas”, observa Fan Hui Wen.
Estima-se que entre 1901 e 1977, mais de 1 milhão de serpentes tenham chegado ao Instituto Butantan, assegurando a continuidade da produção de soros.
Vital
Brazil no antigo "cobril" do Instituto Butantan (Centro de
Memória/Instituto Butantan)
Manutenção das serpentes: uma demanda urgente
O
recebimento massivo de serpentes, impulsionado pelo programa de permutas
estabelecido por Vital Brazil, gerou nova demanda: a necessidade de uma
infraestrutura adequada para a manutenção dos animais.
Nos primeiros anos de existência do Instituto, os espécimes que chegavam eram mantidos em “cobris” – tipo de fosso de alvenaria protegido por tampas. Embora existisse uma separação simplificada entre espécies, as serpentes não recebiam nenhum tipo de profilaxia antes de integrarem o plantel. Não havia protocolos de alimentação, controle ambiental, quarentena ou acompanhamento veterinário, o que comprometia a saúde dos animais e favorecia a mortalidade elevada. Naquele tempo, a expectativa de vida de uma serpente que chegasse ao Butantan não passava dos 15 dias.
Técnicos
do Instituto realizam extração de veneno de uma serpente ao ar livre no
Serpentário (Centro de Memória/Instituto Butantan)
Em 1914, o Instituto deu um importante passo ao inaugurar seu serpentário – existente até os dias de hoje. Com cerca de 500 metros quadrados, o espaço foi concebido para cumprir dupla função: concentrar a manutenção de serpentes e contribuir para a divulgação científica. Instalado em área aberta, o ambiente reunia abrigos similares a iglus que ajudavam os animais a se protegerem do sol e da chuva, além de espaços destinados a demonstrações públicas de manejo e extração de veneno.
Apesar do projeto elaborado, o novo serpentário não resolveu antigos problemas. A taxa de mortalidade anual dos animais seguia acima dos 90% e a sobrevida não ultrapassava os 30 dias. Com o passar dos anos, uma realidade tornou-se cada vez mais clara: a expansão da soroterapia no Butantan dependia menos da quantidade de animais recebidos e mais da capacidade de mantê-los vivos.
Interior
do laboratório onde ocorria o processo de filtração de soros (Centro de
Memória/Instituto Butantan)
Primeiras melhorias no processo produtivo
A
construção do chamado “Prédio Novo”, na década de 1940, trouxe mudanças
importantes no processamento dos soros ao ampliar e organizar laboratórios
dedicados à produção. Esse ambiente mais adequado permitiu o refinamento de
etapas que, até então, seguiam praticamente as mesmas do início do século.
Imagens da década de 1950 mostram que a produção passou a realizar o isolamento da chamada “massa proteica” – fração do plasma em que se concentram os anticorpos –, por meio de um filtro prensa, capaz de extrair a parte líquida excedente. A massa resultante era submetida a um procedimento de purificação que utilizava sacos de papel celofane para remover impurezas e concentrar as proteínas. Confira:
A
implementação de um biotério
Em 1963, sob a coordenação do veterinário Hélio Emerson Belluomini (1923-2014), as serpentes utilizadas no processo de extração de venenos foram transferidas para ambientes internos. Os novos espaços ocuparam antigas baias desativadas e permitiram avanços inéditos. Acondicionados em grupos menores, os animais passaram a receber cuidados individualizados, e as salas ganharam controle de temperatura, luminosidade e umidade.
Técnica
manipula serpente nas primeiras instalações do biotério de serpentes, no
Laboratório de Herpetologia (Centro de Memória/Instituto Butantan)
O impacto foi imediato: a sobrevida das serpentes saltou para cerca de 2 meses, ampliando o número de extrações por indivíduo e, consequentemente, a quantidade de veneno disponível para a produção de soros. Nos anos seguintes, outro avanço importante foi a introdução do uso de gás carbônico (CO2) para anestesia temporária das serpentes durante o processo de extração de veneno, tornando o procedimento mais seguro para os técnicos e menos estressante para os animais.
Nessa mesma época, ocorreu também a transferência da cavalaria de imunização e sangria para a Fazenda São Joaquim, localizada no município de Araçariguama (SP) – a propriedade foi adquirida pelo governo do estado na década de 1940 e repassada ao Instituto como compensação pela área cedida para a criação da Cidade Universitária, vinculada à Universidade de São Paulo (USP). A mudança foi motivada para melhorar o bem-estar dos animais, que passaram a ser mantidos em regime de vida livre.
Máquina
de envase e fechamento de ampolas por chamas em antigo laboratório de produção
de soros (Centro de Memória/Instituto Butantan)
A grande crise nacional e a revolução na produção
Dezesseis
tipos de soros eram produzidos pelo Butantan no início da década de 1980:
antibotrópico, para acidentes com jararaca; anticrotálico, para envenenamento
por cascavel; antiofídico (polivalente), para quando não se sabia se a picada
foi de jararaca ou cascavel; antielapídico, para quadros de envenenamento por
coral-verdadeira; antilaquético, para acidentes com surucucu-pico-de-jaca;
antibotrópico-laquético, para quando não se sabia se o envenenamento foi
causado por jararaca ou surucucu-pico-de-jaca; antiaracnídico (polivalente),
usado tanto no envenenamento por escorpião, como nas picadas por aranha-marrom;
antiescorpiônico; antiloxoscélico, para envenenamento causado por
aranha-marrom; antidiftérico; antitetânico (veterinário); antigangrenoso; antirrábico;
antibotulínico “A”; antibotulínico “B” e antibotulínico “AB”.
Embora
o Instituto tivesse atingido picos de produção nas décadas de 1960 e 1970,
superando o volume de 350 mil ampolas no acumulado entre 1960 e 1965, a
escassez de recursos direcionados para manutenção e modernização do processo
passaram a impactar a fabricação dos imunobiológicos.
A
criação do Programa Nacional de Imunização (PNI), em 1973, e do Instituto
Nacional de Controle de Qualidade em Saúde (INCQS), na década seguinte, também
provocou efeitos significativos na saúde pública brasileira. Inspeções
realizadas pelo órgão de controle mostraram que diversos lotes de produtos
fabricados por laboratórios nacionais e estrangeiros estavam
contaminados.
Com o aumento das exigências, a multinacional Syntex do Brasil, até então detentora de quase 80% do mercado nacional de soros, decidiu, em 1983, encerrar a linha de fabricação de produtos biológicos. Foi um golpe que atingiu em cheio a população, deflagrando um grave problema de desabastecimento de soros em vários estados do país. A escassez dos imunobiológicos teve consequências imediatas e se refletiu no aumento de mortes.
O
processo de extração de veneno de serpente nos dias de hoje (Comunicação
Butantan)
A situação repercutiu ainda mais após o óbito de uma criança no Distrito Federal, em 1986. Diante do cenário calamitoso, o Ministério da Saúde impulsionou o Programa Nacional de Autossuficiência em Imunobiológicos (PASNI), criado no ano anterior, destinando recursos para a modernização e reestruturação das plantas de produção nacional de imunobiológicos.
No
Instituto Butantan, a resposta veio com o Plano para Intensificação e Aprimoramento da Produção de Soros
Antipeçonhentos, que estabeleceu metas de expansão, padronização de
processos e fortalecimento do controle de qualidade. “A reação foi
rápida porque a instituição contava com profissionais extremamente capacitados.
O professor Isaias Raw [(1927-2022)] já era uma liderança
científica importante da USP e veio para o Butantan justo nessa época. Ele foi
o grande artífice da reconstrução da nossa produção dos soros”, reforça Fan
Hui Wen.
“O
primeiro desafio era repensar a produção do soro que não poderia ser importado.
Podia-se comprar vacina, mas não se podia comprar soro contra venenos de
serpentes brasileiras. Teríamos que inovar na tecnologia”
(Entrevista com Isaias Raw sobre o Centro de Biotecnologia do Instituto
Butantan, 2007)
O médico e pesquisador, que atuou como diretor do Instituto Butantan entre 1991 e 1997, e como diretor da Fundação Butantan entre 2005 e 2009, se inspirou na indústria de produção do leite para desenhar e implementar um sistema de processamento de plasma fechado e automatizado. A nova estrutura também permitiu a incorporação de tecnologias mais sofisticadas de purificação, como a centrifugação industrial e a digestão enzimática controlada. O objetivo era obter produtos eficazes, garantir a esterilidade e reduzir o potencial de reações adversas.
Ampolas
de soro antibotrópico do Instituto Butantan produzidas em 2025 (Comunicação
Butantan)
“Propus que aprendêssemos com a indústria do leite. Quando alguém manipula o leite, ele talha; então, se não se podia pôr a mão no leite, tampouco no soro”
(Entrevista com Isaias Raw sobre o Centro de
Biotecnologia do Instituto Butantan, 2007)
O
plano do Butantan também incluiu a modernização do biotério de serpentes, que
passou por nova reforma no ano de 1987. “Quando a demanda do Ministério
chegou, o diretor do biotério na época já estava com o projeto de melhoria na
gaveta”, brinca Sávio Sant’Anna. “Foi um novo momento de virada,
com a implementação de um processo de quarentena e a desvermifugação das
serpentes que chegavam ao plantel”, completa a pesquisadora científica do
Laboratório de Herpetologia, Kathleen Grego Fernandes. Os ajustes contribuíram
para que a sobrevida dos animais saltasse de dois meses para quase um ano.
A cultura de inovação não se restringiu à modernização de processos, mas incluiu também a diversificação de produtos. Em 1994, o Instituto desenvolveu o soro antilonômico, destinado ao tratamento de acidentes com lagartas do gênero Lonomia, que vinham causando quadros graves de saúde no Sul do Brasil. A integração do imunobiológico ao portfólio do Butantan exemplifica uma de suas principais características: a capacidade de oferecer soluções para problemas de saúde pública ignorados pela indústria tradicional.
Imagem
interna da atual plata de Processamento de Plasmas Hiperimunes (Comunicação
Butantan)
A era moderna: consolidação industrial e últimas inovações
Entre
2013 e 2016, a produção passou por um novo desafio: a necessidade de se adequar
às Boas Práticas de Fabricação (BPF) que passaram a ser exigidas pela Agência
Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). Foi necessário realizar uma série de
mudanças que envolveu a modernização de sistemas, a validação de processos e a
implementação de “células” de Garantia da Qualidade em todas as áreas fabris,
incluindo a planta de Processamento de Plasmas Hiperimunes (PPH)
– anos antes, o setor havia se consolidado como o “coração” da produção ao
reunir as etapas de processamento e purificação dos 12 tipos de soros
concentrados, posteriormente encaminhados para formulação, envase e
acondicionamento.
Em
2016, o Butantan foi o primeiro produtor nacional a obter a certificação BPF da
Anvisa para a fabricação de insumos farmacêuticos ativos de imunoglobulinas
heterólogas.
Os avanços também se aprofundaram no manejo animal. O Laboratório de Herpetologia, responsável por abrigar as serpentes envolvidas na extração de veneno, incorporou exames rotineiros de ultrassonografia para monitorar as fêmeas em fase de reprodução e diagnosticar possíveis patologias em serpentes idosas. Recentemente, foram instaladas quatro unidades de terapia intensiva para aprimorar ainda mais o cuidado dos animais. Hoje, cerca de 60% do plantel utilizado na fabricação de soros já nasceu em ambiente controlado. As constantes melhorias fizeram com que a expectativa de vida das serpentes saltasse para uma média de 10 anos.
Os
cavalos que contribuem com a produção de soros na Fazenda São Joaquim
(Comunicação Butantan)
O conceito de área produtiva também foi incorporado ao Biotério de Artrópodes, inaugurado em 2016, que abriga ambientes totalmente climatizados e setores separados para criação de escorpiões e aranhas destinados à extração de venenos para a produção dos soros antiescorpiônico e antiaracnídico, além de baratas e grilos utilizados nos protocolos de alimentação dos animais.
Já
no setor de Obtenção de Plasmas Hiperimunes (OPH), localizado
na Fazenda São Joaquim, em 2018 foi implementada a coleta automatizada de
plasma, que substituiu a sangria dos cavalos. Neste sistema, denominado
plasmaférese, o sangue retirado é misturado a um anticoagulante e separado por
centrifugação. O plasma obtido é transferido para bolsas estéreis, enquanto as
hemácias são “devolvidas” ao animal. O processo aumentou o bem-estar dos
equinos, garantindo uma condição corporal adequada e a melhoria do estado de
saúde dos animais, além de um plasma de qualidade superior e sem
contaminação.
Em
2024, o Núcleo de Produção de Soros registrou recorde de produção, com mais de
660 mil frascos de soros entregues ao Ministério da Saúde. No início de 2025, o
Instituto Butantan recebeu um aporte de aproximadamente R$ 232,5 milhões da pasta para
criação de uma nova unidade de produção de soros, que inclui uma área
multipropósito de envase e liofilização.
Como
resultado da expansão, estima-se uma capacidade de produção de 1,2 milhão de
frascos de soros por ano. Já com a nova área de envase, a previsão anual será
de 5,2 milhões de frascos na forma líquida e 7,1 milhões de doses na forma
liofilizada, tanto de soros como de vacinas, garantindo assim que os produtos
do Butantan continuem chegando a todos aqueles que os necessitam.
Especial IBu 125 anos
Referências:
A AÇÃO DO MINISTÉRIO DA SAÚDE NO CONTROLE DOS ACIDENTES
OFÍDICOS EM ÂMBITO NACIONAL
DESAFIOS DA MANUTENÇÃO DE SERPENTES PEÇONHENTAS: O
BIOTÉRIO DO LABORATÓRIO DE HERPETOLOGIA DO INSTITUTO BUTANTAN
EDIFICAÇÕES DO INSTITUTO BUTANTAN
INSTITUTO BUTANTAN 1930
INSTITUTO BUTANTAN 1983
INSTITUTO BUTANTAN, HISTÓRICO, ORGANIZAÇÃO E FUNCIONAMENTO
(1946)
O RECEPCIONAMENTO E DESTINAÇÃO DAS SERPENTES RECEBIDAS NO
INSTITUTO BUTANTAN
RELATÓRIO ANUAL DE ATIVIDADES DA SECRETARIA DE ESTADO DA SAÚDE
(1986)
RELATÓRIO DE ATIVIDADES DO INSTITUTO BUTANTAN (1914)
RELATÓRIO DE ATIVIDADES DO INSTITUTO BUTANTAN (1916)
RELATÓRIO DE ATIVIDADES DO INSTITUTO BUTANTAN (1921)
RELATÓRIO DE ATIVIDADES DO INSTITUTO BUTANTAN (1925)
RELATÓRIO DE ATIVIDADES DO INSTITUTO BUTANTAN (1947)
RELATÓRIO DE ATIVIDADES DO INSTITUTO BUTANTAN (1961)
RELATÓRIO DE ATIVIDADES DO INSTITUTO BUTANTAN (1963)
RELATÓRIO DE ATIVIDADES DO INSTITUTO BUTANTAN (1964)
RELATÓRIO DE ATIVIDADES DO INSTITUTO BUTANTAN (1970)
RELATÓRIO DE ATIVIDADES DO INSTITUTO BUTANTAN (1986)
RELATÓRIO DE ATIVIDADES DO INSTITUTO BUTANTAN (1987)
RELATÓRIO DE ATIVIDADES DO INSTITUTO BUTANTAN (2013)
RELATÓRIO DE ATIVIDADES DO INSTITUTO BUTANTAN (2014)
RELATÓRIO DE ATIVIDADES DO INSTITUTO BUTANTAN (2015)
RELATÓRIO DE ATIVIDADES DO INSTITUTO BUTANTAN (2016)
SOROS E VACINAS DO BUTANTAN (2018)
Fonte _ Butantan
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